而在发表于Science的最新研究中,生活在东非的祼鼹鼠接触酸和辣椒素等物质时没有疼痛反应

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新华社北京6月6日电
一个国际科研团队最新发现,特定基因变异使几种非洲鼹鼠对致痛物质不敏感,这为开发新型镇痛药提供了思路。

高原鼹鼠感受不到纳塔尔蚂蚁叮咬带来的疼痛,它们通常会一同生活在地下洞穴里。图片来源:Dewald
Kleynhans, University of Pretoria

芥末。

此前人们发现,生活在东非的祼鼹鼠接触酸和辣椒素等物质时没有疼痛反应。为了弄清其中的分子机制,德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心研究人员与南非、美国等国同行对祼鼹鼠等9种地下啮齿动物进行痛觉实验,并分析相关基因。

来源 EurekAlert

说到怕不怕疼,非洲鼹鼠可能非常有发言权。这些生活在非洲的穴居啮齿动物对疼痛有着很强的抵抗力。德国马克斯·德尔布鲁克分子医学中心的Gary
Lewin领导的一个国际研究小组近日在《科学》杂志上报道说,这一特性甚至可以帮助它们中的一些把家安在其它动物无法生活的地方。得益于基因的改变,highveld
mole-rat 能够与有毒的蚂蚁生活在一起,忍受着其他鼹鼠所不能忍受的刺痛。

该中心日前发布新闻公报说,研究人员用稀盐酸、辣椒素和芥末进行实验,它们都含有异硫氰酸烯丙酯这种关键的致痛成分。结果发现,除了祼鼹鼠之外,还有4种鼹鼠对上述致痛物质中的一种完全没有反应。对疼痛不敏感可能有助于鼹鼠开辟新的栖息地,取得进化优势。

翻译 卓思琪

大约十年前,MDC的裸鼹鼠几乎一夜成名。这要感谢来自柏林的Gary
Lewin和来自芝加哥的Thomas
Park,他们共同研究了裸鼹鼠奇特的感官世界。研究表明,这些非洲穴居啮齿动物对疼痛有着很强的抵抗力。在2008年发表在《公共科学图书馆·生物学》杂志上的一篇文章中,他们报告说,当暴露在酸或辣椒素中时,这些鼹鼠没有感到疼痛。而在刚刚发表于《科学》杂志上的这项最新研究中,Lewin与来自南非和坦桑尼亚的同事合作,进一步测试了几种非洲鼹鼠对多种疼痛的敏感性。

研究团队在美国《科学》杂志上发表论文说,他们提取鼹鼠的脊髓和背根神经节等与感觉相关的组织,通过RNA测序分析了约7000个基因。结果显示,祼鼹鼠和纳塔尔鼹鼠对辣椒素不敏感的原因是,它们编码辣椒素感受器TRPV1的基因发生了变异。

审校 刘悦晨

实验中,他们研究了裸鼹鼠和8个相近物种对3种通常会引起人类及其它哺乳动物皮肤灼烧感的物质——稀释盐酸、辣椒素和烯丙基异硫氰酸酯——的反应。其中的AITC正是我们在日常生活中常见的调味剂——芥末的“灵魂”。对于刺激物的选择,研究人员的想法是,这些啮齿动物在野外会自然地接触到这些物质和类似的物质。

而祼鼹鼠和岬鼠对酸不敏感的主要原因是其钠离子通道基因发生变异。但是,同样不怕酸的东非鼹鼠没有表现出类似的变异,其耐酸能力可能来源于其他一些基因的变化。分析显示,这些物种的相关基因变异是在4000多万年里分别进化完成的。

编辑 戚译引

科学家们在论文中报告说,实验证明有三种鼹鼠对稀盐酸不敏感。有趣的是,这三个物种在进化过程中并没有特别紧密的联系。另有两种动物在爪子被注入辣椒素溶液后没有表现出疼痛的迹象。Lewin解释说:“与这两种动物不同,其它实验动物会短暂地抬起爪子,或者舔舔它,这表明它们确实有短暂的疼痛感。”

高原鼹鼠是唯一对异硫氰酸烯丙酯完全没有反应的物种,它们编码辣椒素感受器TRPV1的基因与众不同,进一步分析显示这与另一个钠离子通道基因过度表达有关。这些基因变化在不到700万年的时间里就完成了。

非洲鼹鼠对许多种不同的痛觉并不敏感。近日,德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心(Max
Delbrück Center for Molecular Medicine , MDC)的 Gary Lewin
教授研究组在Science发表研究论文,认为这种特性能够帮助它们寻找和适应新的栖息地。多亏了这种遗传变异,高原鼹鼠才能“无视”毒蚂蚁带来的痛苦,并和它们生活在一起。

只有一种鼹鼠被证明对AITC免疫,不过不是裸鼹鼠,而是另一种穴居啮齿类动物,名为highveld
mole-rat,它是以南非东部地区的名字命名的,那里是唯一发现它们的地方。“这对我们来说是一个激动人心的发现。”Lewin说,“AITC会攻击体内的氨基酸,从而破坏蛋白质。这就是为什么很多物种都避免与这种物质接触。”

研究人员说,高原鼹鼠如此之快的进化可能是多种环境因素联合导致,使它们能以辛辣的植物根茎为食,并耐受会分泌致痛毒素的凶猛蚂蚁的攻击,开辟新的生活空间。

大约在 10 年前,MDC的裸鼹鼠几乎一夜爆红。来自柏林的 Gary Lewin
和来自芝加哥的 Thomas Park
两位科学家共同发现了裸鼹鼠神奇的感官世界,他们的研究表明,裸鼹鼠对疼痛有着极强的耐受能力。两人在
2008 年发表于PLOS
Biology的论文中曾提到,裸鼹鼠接触酸或辣椒素时并没有出现疼痛反应。这一实验引起了全球的广泛关注。

为了揭示鼹鼠对疼痛具有非凡抵抗力的分子原因,研究人员从所有九种动物的脊髓和背根神经节中提取了感觉组织。因为在背根神经节中,有一群神经元向脊髓传递疼痛信号。“在最先进的测序技术的帮助下,我们能够比较组织内大约7000个基因的活性。”Lewin说。

而在发表于Science的最新研究中,Lewin
与南非和坦桑尼亚的同事合作,测试了更多疼痛不敏感的例子。“我们的研究将助于开发新的止痛药物,”MDC
感官分子生理学组的组长 Lewin 说。

研究小组观察到,在没有疼痛感的动物体内,两种基因的活动发生了变化。这些基因包含了离子通道TRPA1和NaV1.7的蓝图。我们已经知道这两个通道与痛觉有关。

在该研究中,南非比勒陀利亚大学的 Nigel Bennett、Gary Lewin、Thomas Park
等研究者们选取了稀盐酸、辣椒素和异硫氰酸烯丙酯(AITC,芥末中的辛辣味来源)三种物质,观察了裸鼹鼠及其他
8
个亲缘关系较近的物种对这些物质的反应。这些物质通常会导致人类和其他哺乳动物皮肤的灼烧感。比如芥末是一种很受欢迎的佐料,而
AITC
就是它辛辣味的来源。研究者们认为鼹鼠在野外有可能接触到这些物质或者它们的类似物。

Lewin解释说:“AITC和许多其他存在于植物根部(鼹鼠的主要食物来源之一)的刺激物会激活TRPA1。”这就是为什么在进化过程中,许多物种都下调了产生这种通道的基因的表达。Lewin说:“但是‘芥末通道’是唯一一个在highveld
mole-rat体内被完全关闭的通道。”深入研究后他们发现,这是由于表达另一个通道的,一个特别活跃的基因——NALCN。研究小组发现,highveld
mole-rat体内只有这一通道的表达发生了显着的变化。。

只有高原鼹鼠不受芥末刺激

Lewin对进一步实验的结果尤其感到惊讶。“当我们用一种药物阻断NALCN通道时,highveld
mole-rat突然变得对AITC敏感。”他说。但仅仅在给药一天后,动物们又恢复了对这种物质的耐受性。“我们从正在研究的成千上万个基因中,显然已经发现了使highveld
mole-rat具有非凡耐受性的基因。”Lewin笑着说。

在 Ole Eigenbrod 和 Karlien Debus
等人发表在Science上的这篇论文中,报道了三种鼹鼠对酸刺激不敏感。有趣的是,这三种鼹鼠在演化中的关系并不特别密切。还有两种鼹鼠对辣椒素不敏感,当研究人员向它们的爪子注射辣椒素溶液时,它们并没有产生疼痛反应。“相比起来,其他的小家伙们会举起爪子,或者舔舔爪子。这些反应可以表明它们感受到了短暂的疼痛,”Lewin
解释道。

与Nigel Bennett一起工作的博士生Daniel Hart发现,highveld
mole-rats经常与Myrmicaria natalensis(Natal droptail
ant)共享洞穴。Lewin说:“这些蚂蚁以其攻击性和高度刺激性的毒液而闻名。当将它们的毒液注入实验鼹鼠的的爪子后,几乎所有鼹鼠都经历了短暂的疼痛——除了highveld
mole-rats。但当研究人员阻断了highveld
mole-rats的NALCN通道时,这些动物就会变得对毒液敏感。

在实验中,只有一种鼹鼠不受 AITC
的影响,但不是裸鼹鼠,而是另一种名为高原鼹鼠(highveld
mole-rat)的穴居啮齿类动物。这种鼹鼠以南非东部地区的高原命名,它是那里特有的动物。“这真是一个惊讶的发现,”Lewin
说道,“AITC
会攻击体内的氨基酸,从而破坏蛋白质。正因为如此,其他的物种才会对 AITC
敬而远之。”而高原鼹鼠是实验中唯一不受 AITC 影响的物种。

Lewin推测,“在整个进化过程中,highveld
mole-rat很明显已经获得了一种非常活跃的表达单离子通道的基因,这使得它们能够在其他种类鼹鼠无法生活的地方安家。”MDC的科学家认为这是环境如何长期塑造进化的另一个很好的例子。他补充说:“从更实际的角度来看,这一发现很可能会有助于高效止痛药的开发。”

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科界原创

高原鼹鼠。图片来源:Alison Barker, MDC

编译:Max

离子通道的改变是关键

审稿:三水

为了研究鼹鼠疼痛耐受性的分子机理,研究者们从九种实验动物的脊髓中提取了部分感觉神经元进行分析。背根神经节中有一些神经元,能将疼痛信号传输至脊髓。“依托于最新的测序技术,我们比较了不同组织中大约
7000 个基因的表达活性,”Lewin 说道。

研究者们很快便发现,那些感受不到疼痛的个体体内有两个基因的活性发生了改变。这两个基因与参与痛觉感受的离子通道
TRPA1 和 Nav1.7 有关。

“鼹鼠的主要食物来源是植物根部,AITC
和许多其他的刺激性物质就存在于这一部位,这些物质可以激活TRPA1,”Lewin
解释道。也正因为如此,在演化的过程中,许多物种TRPA1基因的表达均发生了下调。“但是,我们在高原鼹鼠中我们却观察到了‘芥末通道’的完全关闭,”Lewin
说。Lewin 和他的团队随后发现,这是因为高原鼹鼠体内编码 NALCN
通道的基因格外活跃造成的。

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神经生理学家 Gary Lewin 研究痛觉的生理基础。图片来源:Pablo Castagnola /
MDC

让鼹鼠疼起来

进一步实验的结果让 Lewin 十分惊讶。“当我们用药物阻断了 NALCN
通道后,高原鼹鼠突然对 AITC 变得敏感了,”Lewin
说。但是在给药一天后,这些动物便不再对刺激性物质产生反应。“在实验观察的数以千计的基因中,我们发现这个基因是让高原鼹鼠产生疼痛耐受性的重要因素,”Lewin
微笑着说,他感到自己十分幸运。

Nigel Bennett 的博士生 Daniel Hart
发现高原鼹鼠的洞穴中常有纳塔尔蚂蚁(Myrmicaria
natalensis)活动。“这些昆虫性情凶猛,而且会分泌高刺激性的毒液,”Lewin
说。在实验过程中,研究者将这些毒液注入鼹鼠爪子中,除了高原鼹鼠,其余的实验对象都产生了短暂的痛觉。当研究者阻断高原鼹鼠的
NALCN 通道后,它们也会变得对毒液敏感。

新发现助力药学研究

Lewin
总结说:“在演化的过程中,高原鼹鼠获得了一个高活性的单离子通道基因。因此,在其他鼹鼠不能生活的地方,它们却可以舒服地安家。”MDC
的科学家们认为高原鼹鼠对痛觉极强的耐受性是一个自然选择促进生物演化的范例。

“说些更实际的,这一发现可能有助于高效镇痛药的开发,”Lewin
补充道。“高原鼹鼠的例子已经向我们表明,高表达 NALCN
通道似乎是减轻疼痛非常有效的办法。”

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