真人视讯官网常见的超说明书用药,重组人 IFN-α2b 由携带有人白细胞干扰素α2b

临床工作中,我们经常会遇到「超说明书用药」的情况。究竟该不该超说明书用药?哪些药可以用?该怎么用呢?

重组人干扰素α2b(以下简称
IFN-α2b)是临床常用药物,具有广谱抗病毒、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用。注射剂可用于急慢性病毒性肝炎、尖锐湿疣、毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病以及淋巴瘤、恶性黑色素瘤等肿瘤疾病。

导读:超说明书用药,不仅对患者有风险,对医生也有风险。

有人咨询了 解放军武汉总医院 药剂科的
魏凯老师,我们听听他是怎么回答的吧。

注射剂说明书示只能通过注射给药,但是在临床上,特别是儿科,我们有时候会看到雾化吸入
IFN-α2b
注射液用于儿童呼吸道系统感染性疾病。园子里还有站友向广州市妇女儿童医疗中心呼吸科主任、中华医学会儿科分会呼吸学组副组长邓力教授提问,那么这样用究竟有没有依据,哪些疾病可以用呢?

有位医生朋友向笔者提及一件事:他的上级医生让他用氨溴索雾化吸入,而他发现氨溴索的说明书上并没有雾化吸入的用法,虽然上级医生说已经有很多研究证明了这种给药方式的安全性,一些临床指南也这么推荐,但是他还是担心这种超说明书用药一旦出事会不会惹上麻烦。

魏老师您好,请问您是如何看待「超说明书用药」的呢?

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现在,超说明书用药在临床是非常普遍的:用氨溴索雾化吸入的、拿维生素B1静脉滴注的、把氟尿嘧啶(5-FU)涂在扁平疣的、给急性胰腺炎患儿上奥曲肽的等等,比比皆是。上个月JAMA内科学的一份报告显示,在所有的处方中,11.8%的处方是超说明书用药,其中80.5%的超说明书用药并没有充分的循证支持。国内最近的研究显示,约21%的处方是超说明书用药,仅27%有循证支持。

常见的超说明书用药,都有哪几类情况?其中哪些用法是合适的?哪些又是不合适的?有没有什么专家共识或者指南之类的文件作为参考呢?

药理作用分析

而关于超说明书用药的争议也接连不断,有人说只要有充分的循证证据就是合理的,有人说应该严格按照说明书用药。为什么会出现超说明书用药的现象?这样的做法是否合法呢?

魏凯

根据说明书,重组人 IFN-α2b 由携带有人白细胞干扰素α2b
基因质粒的重组假单胞菌生产,通过与细胞表面的特异性膜受体相结合,启动一系列复杂的细胞内过程,其中包括对某些酶的诱导,导致了干扰素的各种细胞反应,包括抑制病毒感染和细胞中病毒的复制、抑制细胞增殖及一系列免疫调节作用,如增强巨噬细胞的吞噬作用、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤细胞的功能。

超说明书用药原因复杂

药剂科

因此,IFN-α2b
具有广谱抗病毒、抑制细胞增殖以及提高免疫功能的作用。对肝炎病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒具有一定作用。

当医生超说明书用药时总有自己的理由,比如有研究表明这样的给药途径疗效好、药品说明书更新落后了、某种药对治疗某种病有奇效、没有儿童用药了就用成人药吧等等。

解放军武汉总医院

剂型分析

归结一下有以下几个原因:

您好,感谢咨询。这个问题有点大,下面就以我粗浅的认识回答一下,供大家参考。

  1. 吸收:雾化吸入的药物在
    PH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同,研究表明,在没有吸收促进剂的情况下
    IFN-α2b 从肺部吸收很少,与皮下注射相比其相对生物利用度远低于 1%。

  2. 稳定性:IFN-α2b 化学结构上为蛋白质类药物,稳定性差,说明书示应 2~8℃
    避光保存,雾化吸入方式药物的稳定性无法保证。另外,如采用超声雾化方式,还可导致
    IFN-α2b 加热变性。

  3. 安全性:部分厂家 IFN-α2b
    注射液的辅料含间-甲苯酚等防腐剂,《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》指出,静脉制剂中含有防腐剂,如酚、亚硝酸盐等吸入后可诱发哮喘发作。另外,非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求,无法通过呼吸道清除,可能在肺部沉积,从而增加肺部感染的发生率,不推荐雾化使用。

1、说明书不全面:有人认为,药品说明书是药物使用的基本参考依据,不能涵盖临床上所有的情况,甚至存在缺乏用法、剂量、不良反应等资料,这可能是由于药品上市前临床试验较短、目的单一引起的。不同厂商的同一种药物说明书还不同,这导致了超说明书用药。“雄起神药”西地那非就是典型的例子,由于当初实验目的——降低肺动脉压的效果不能让研发人员满意,却意外发现治疗男性勃起功能障碍(ED)“效果拔群”,因此虽然在西地那非的说明书中有提及降低肺动脉压的效果,但适应证一栏只有ED。而现在临床上经常可见用西地那非治疗肺动脉高压。

临床有需求

因此,不推荐以 IFN-α2b 注射剂替代雾化制剂使用。

2、说明书更新滞后:临床医学是一个不断发展进步的科学,药物的使用中肯定有新的发现和经验积累,而说明书仅代表一般的常规学术状态,不可能达到学术前沿水平。而更改说明书需要积累大量的研究数据,并经过相应的注册申请程序才能获得批准,需要大量的时间和成本,而新适应证的审批和新药几乎无异,因此许多企业不愿意及时更新药品说明书。

首先,超说明书用药在实际临床工作中是普遍存在的,也是有必要的。

适应证与疗效分析

3、罕见疾病的超说明书用药:罕见疾病患者比较少见,药企很难从大规模的实验数据中获得充分的循证证据申请说明书。但如果说明书上没写,但临床经验和实验结果表明有效,那么超说明书用药成为了这些罕见疾病患者最后的“救命稻草”。以甲磺酸伊马替尼为例,国内上市时适应证一栏只有慢性髓性白血病(CML)和恶性胃肠道间质瘤(GIST),但国外资料显示,该药对罕见的、发生转移的、复发的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)有明显的辅助作用。

因为无论是适应症还是用法用量,药品说明书总是滞后的。而医学是不断更新和进步的,各种临床指南年年更新,细菌耐药形势也是逐年加剧,因此超说明书用药在临床上有着很大的需求。

指南共识:

4、规定可用药物匮乏:像孕妇、儿童等这类特殊人群,由于规定可用药剂匮乏,不得不使用一般成人药剂。

关于规范和保障

①《儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识》:α-干扰素为抗病毒治疗常用药物,已有临床使用经验,但尚无儿童雾化吸入推荐剂量,其有效性也需要进一步验证。

听上去好像理由挺充分的,但结果如何呢?同样是上个月JAMA内科学的那份报告显示,因超说明书用处方药发生不良反应的概率高于规范用药(1.97‰vs1.25‰)。笔者认为这是因为超说明书用药所带来的不良反应和疗效大多是无法保证的,甚至处方医师在认知上都是不充分的。

虽然有临床需求,但一个现实的问题是,在临床工作中,医生们在进行超说明书使用药物时,往往面对比较大的压力。因为在国内,目前还没有相关法律保障医生可以超说明书使用药物。

②卫生部手足口病临床专家组《肠道病毒 71
型感染重症病例临床救治专家共识》:目前尚无确切有效的抗 EV71
病毒药物。利巴韦林可考虑使用,未载入任何干扰素制剂。

国外怎样管理的?

美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本几个国家,均对超说明书用药实施立法,除了印度禁止超说明书用药外,其余六国均认可合理的超说明书用药。

③《儿童雾化中心管理规范化指南》:毛细支气管炎 80%
以上由呼吸道合胞病毒感染所致,α-干扰素已有吸入治疗的临床使用经验,但目前制剂为注射制剂。

现在全世界仅有3个国家(美国、新西兰、印度)在法律层面对超说明书用药有明确规定,其中印度是明令禁止超说明书用药。还有4个国家(日本、意大利、荷兰、德国)许可超说明书用药。另外英国和爱尔兰规定必须具备超说明书用药处方权的医师才能超说明书用药。

除了国家立法,支持超说明书用药的也只有学会组织了。

④中华医学会《临床诊疗指南:小儿内科分册》:儿童呼吸系统疾病药物治疗中未发现雾化吸入干扰素的推荐。

而对于超说明书用药规程,不同的国家在法律、政府工作指导性文件或学术组织指南/建议中对于超说明书用药信息和证据支持、患者知情同意、经伦理委员会和药事管理委员会批准、记录超说明书用药原因和疗效、检测超说明书用药不良反应等方面有不同的规定。其中以英国和美国最为详尽。

广东省在这方面做得比较好,广东药学会以文件形式下发了《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》通知,同时印发《超药品说明书用药目录
》,对临床超说明书用药有一定的支持作用。

文献报道:

国内面临巨大的法律障碍

还一些学会组织编写的专家共识。例如,中国医学会儿科学分会的《中国儿科超说明书用药专家共识》和中国医药教育协会感染疾病专业委员会的《抗菌药物超说明书用法专家共识》。

国内研究指出 IFN-α2b
雾化吸入治疗疱疹性咽峡炎、毛细支气管炎、手足口病有较好疗效,但研究多以回顾性分析、病例对照为主,缺少高等级循证医学证据。

那么现在许多专家共识和指南中都有一些超说明书用药,那么按照指南来做是否合理呢?加强医疗机构超说明书用药的监管审批就可以了吗?让患者知情同意就高枕无忧了吗?

虽然这些专家共识也给出了很多具有临床实践指导意义或者理论指导意义的内容,但究其权威性,或许还不足以保障临床超说明书用药的顺利进行。

我们检索到一篇 2016 年发表在 Archives of Virology
的一项多中心随机双盲试验,文章研究了 IFN-α2b
喷雾用于手足口病的局部治疗,表明该药可以迅速缓解发烧,促进口腔病变和沉降的皮疹,增强食欲,促进疾病的恢复。安全性与对照组相比没有差异。

首先,要求医疗机构加强超说明书用药监管审批并不合法。有人认为,虽然《登记医院评审标准》中明文规定三级医院必须建立超说明书用药的管理规定,也就是说大家认同某些超说明书用药是合理的、不可避免的,但说明书是经过药监部门审批通过的具有法律效应的文件,个人不可以擅自超说明书用药,必须批准。

要做好超说明书用药工作,首先还是要在医院层面有所作为。

另外,文献对照组多为其他抗病毒药物或安慰剂,而未与注射途径比较,雾化吸入为超说明书用药,若疗效和安全性不比注射途径优,则没有超途径用药的必要性。

然而超说明书用药的合理性在学术界已经认同,在法律上就说不通了。《处方管理办法》第十四条规定:“医师应当根据医疗、预防、保健需要,按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”,第四十六条和第五十七条规定:“不按照规定开具处方造成严重后果的”,“处方权由其所在医疗机构予以取消”,“由县级以上卫生行政部门给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动;情节严重的,吊销其执业证书”。以上规定中使用的“应当”字样在法律上就是必须承担的义务,违反该义务就是法律所禁止的,医疗界的业内共识并不当然成为法律界的共识。至于《等级医院评审标准》的内容,该标准尽管在医疗界受到高度重视,但在文件的法律效力上最多算是医疗界的一个管理指南,并不具有可以和法律法规对抗的可能性。

医院根据自身需求可以起草自己的超说明书用药目录,通过药事委员会备案,在临床工作中做好患者的知情同意工作,这样才能既保障医疗需求也能免除医务工作者后顾之忧。

综上,IFN-α2b
雾化吸入用于手足口病有少量高等级证据,尚未载入指南共识。用于其他疾病缺少强有力证据支持。

然后,即使履行了知情同意手续,患方签字也无法让医方免责。这是因为法定责任不能协议免除,因行为违法而产生的法律责任不能靠一张《知情同意书》而减免。知情同意的前提是医方的建议是合乎法律法规且符合当时医疗水平的,但却存在难以避免的损害风险的诊疗建议。但如果医方的建议是存在法律缺陷的,那必须承担法律责任。也就是说超说明书用药会给医生从医存在很大的法律风险。

几种常见的情况

用法用量分析

中国医师协会法律事务部主任邓利强在接受媒体采访时曾说,“依据现行的评价体系,一旦医生根据临床实际情况和经验发生了超说明书用药事实,无论这是否与患者的病情恶化或死亡有因果关系,都必将受到法律层面上的指责。”但他也不认同照本宣科地认为超说明书用药就是违法,他认为超说明书用药是否合法的关键并不在于这个问题的本身,而是在于司法部门是否具有一个科学、合理的医疗纠纷诉讼评价体系和鉴定体系。资深医疗律师宋绍辉律师认为,超药品说明书用药应以不违反医学基本原理为原则,以对患者无害为底线,以循证医学结果为指导,在不损害患者知情同意权的情况下慎重使用。法律对符合规范的创新应有宽容的态度,既不能任意妄为,但也不能绝对禁止。

临床工作中常见的超说明书用药,一般分三类。

文献报道 IFN-α2b 雾化吸入用于儿童呼吸系统感染,单次剂量从 10 万单位到
150 万单位/次,溶媒多为生理盐水,用量从 1 mL 到 10 mL
不等,用法用量相差较大,随意性较强。从注射到雾化的剂量转换缺少证据支持。

现在有一些地方性的规定出台,如江西省卫生厅《临床合理用药管理办法(暂行)》中规定门诊等用药不得超出药品说明书规定的范围;不得随意扩大药品说明书规定的适应证等;因医疗创新确需扩展药品使用适应证的,应报医院药事管理委员会(或药物治疗委员会)审批并签署患者知情同意书。然而要想让合理的超说明书用药合法化,还需要很长的路要走。

第一,超适应症用药。

超说明书用药的条件分析

参考文献:
[1]刘夏.临床上超说明书用药的分析及对策[J].药学实践杂志,2014,(6):465-468.
[2]张伶俐,李幼平,曾力楠等.15国超说明书用药政策的循证评价[J].中国循证医学杂志,2012,12(4):426-435.
[3]魏亮瑜,刘宇,睢素利等.对超说明书用药法律问题的再认识[J].中华医院管理杂志,2014,(9):690-692.
[4]《超说明书用药现象我们不得不面对》.《中国医药报》2010.02.23
[5]陈绍辉,毛颖婕.关于超说明书用药的法律性质[J].医学与法学,2014,(3):19-24.
[6]Wikipedia:Off-labelUse:https://en.wikipedia.org/wiki/Off-label_use#Examples

例如,西地那非在国内仅仅被批准用于治疗男性性功能勃起障碍,而它同时对肺动脉高压也是有效的,这也是写入相关临床指南推荐的。并且,西地那非在美国也有被批准用于治疗肺动脉高压的剂型和剂量。

超说明书用药存在执业风险、法律风险和药品安全性风险。根据《中国儿科超说明书用药专家共识》,超说明书用药应遵循六项原则:在影响患者生活质量或危及生命的情况下,无合理的可替代药品;用药目的不是试验研究;有合理的医学实践证据;经医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会批准;保护患者的知情权;并对证据来源、药品种类、医师权限、用药人群进行分级管理。

第二,超用法用量用药。

注射给药为 CFDA
批准的给药途径,虽然有文献指出雾化吸入能从一定程度上提高依从性,但属于超途径给药,目前缺少高质量循证医学证据,临床疗效和安全性得不到保障。

这样的情形就比较多了。例如,耐药细菌感染需要更大剂量、以及持续输注等方式给药,这时剂量一般会超过说明书推荐剂量。

因此,不管从保护自己还是保护患者角度出发,临床应避免雾化吸入重组人干扰素α-2b
注射剂。建议生产厂家开展儿童临床药物试验,更新、修订说明书,为临床应用提供依据。

用法用量超说明书给药,也是最容易出现不合理用药的环节。例如很多药品只有注射剂型、没有供雾化给药剂型,而临床上却常常使用注射剂型用来雾化,这大多是不合理的,如用地塞米松、氨溴索注射液雾化给药的方式。

第三,超药物禁忌症给药。

这一般体现在特殊人群用药中,如儿童、妊娠妇女和哺乳期妇女等。因为这些人群的研究数据都比较少,大部分药物对这些人群的规定都很保守,尤其是妊娠哺乳期用药。

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